Reet Reinart-Okugbeni kaitseb oma doktoritööd "Katsesüsteemid ligandide sidumisomaduste ja aktiivsuse alatüüp-selektiivseks iseloomustamiseks dopamiini retseptoritel" 2. novembril 2012 kell 10:00
Tartu ülikooli loodus- ja tehnoloogiateaduskonnas
(TÜ Chemicum, aud. 1021, Tartu, Ravila 14a)
Juhendaja: Prof. Ago Rinken, MD, PhD, Keemia Instituut
Oponent: Prof. Mika Scheinin, MD, PhD, University of Turku, Finland
Kokkuvõte:
Dopamiin on närvivirgatsaine, mida organism sünteesib aminohappest türosiin. Nii dopamiini kui talle vastavaid retseptoreid leidub nii perifeerses kui kesknärvisüsteemis (KNS) ning koos mõjutavad need mitmeid organismile olulisi funktsioone, nagu liigutuste koordineeritust, söömist, und, tähelepanu, mälu, õppimist, motivatsiooni jne. Perifeerse süsteemi dopamiini retseptorid osalevad muuhulgas haistmis-, nägemis- ja hormonaalse regulatsiooni protsessides ning mõjutavad südameveresoonkonna ja neerude tööd. Tuntumad KNS dopamiinergiliste süsteemidega seotud haigused on Parkinsoni tõbi ja skisofreenia, mis on seotud dopamiini või selle retseptorite taseme ja funktsiooni häiretega. Ravimiarenduse seisukohalt on oluline välja selgitada nii dopamiini retseptorite alatüüpide täpne funktsioon kui leida ühendid, mis mõjuksid selektiivselt just soovitud retseptori alatüübile, võimaldades sellega vähendada ravimi soovimatuid kõrvalmõjusid. Käesolevas töös uuriti dopamiini retseptori erinevate alatüüpide omadusi katseklaasi tasandil, seda nii erinevat päritolu rakukultuurides kui ka roti aju preparaadis. Ühendite selektiivseks uurimiseks loodi rakuliinid retseptori D1, D2L ja D3 alatüüpidega. Mõõdeti, kuivõrd hästi erinevad ühendid retseptoreid ära tunnevad ja kuidas mõjutavad nad retseptoritega seotud signaaliradasid. Samuti viidi sisse metoodika dopamiini retseptorite aktivatsiooniga reguleeritava tsüklilise AMP taseme määramiseks elusrakkudes, kasutades selleks bakuloviiruste abil ekspresseeruvat cAMP-biosensorvalku. Koostöös orgaanilise sünteesi töörühmadega Tallinna Tehnikaülikoolist ja Debreceni Ülikoolist tuvastati loodud katsesüsteemi abil mitmeid päris uusi dopamiinergilisi ühendeid, millest mõned apomorfiini analoogid mõjusid juba subnanomolaarses kontsentratsioonis, eelistades D2 ja D3 retseptoreid. Selliste ühendite avastamine on samm edasi paremate dopamiinergiliste ravimkandidaatide arendamisel.