27. jaanuaril kell 14 kaitseb Triin Jagomägi Linkbergi auditooriumis (Puusepa 8) filosoofiadoktori kraadi (PhD (arstiteadus)) taotlemiseks esitatud väitekirja "A study of genetic etiology of nonsyndromic cleft lip and palate" (Mittesündroomse huule- ja suulaelõhe geneetilise etioloogia uuring).
Juhendajad: professor Andres Metspalu (TÜ TÜMRI) ja dotsent Mare Saag (TÜ stomatoloogia kliinik)
Oponent: dr Timo Peltomäki, PhD (Tampere Ülikooli kliinik)
Kokkuvõte:
Huule- ja/või suulaelõhe on üks sagedasemaid kaasasündinud väärarenguid, esinemissagedusega 1/700 elussünni kohta, sõltuvalt geograafilistest ja etnilistest variatsioonidest. Huule- ja suulalelõhede kliinilisi klassifikatsioone on erinevaid kuid üldiselt jaotatakse lõhed kaheks suureks haigusfenotüübiks: huule ja/või suulalelõhe (CL/P) ja suulaelõhe (CP). Suulõhede tekkes mängivad olulist rolli keskonna- ja geneetilised tegurid ning elustiiliga seotud riskifaktorid. Sündroomsete suulõhedega seostatud geenide uuringud on näidanud nende olulisust ka mittesündroomsete suulõhede etioloogias. Geneetiliste tegurite olulisus mittesündroomse suulõhe tekkes on kinnitust leidnud perekondade ja kaksikute uuringutes. Kandidaatgeenide uurimisel põhinevad assotsiatsiooniuuringute ja aheldusanalüüside tulemused erinevates populatsioonides on varieeruvad ja vähene kokkulangevus on põhjustatud geneetilisest heterogeensusest ja väikesest uuringute võimsusest.
Suulõhega sündinud lapsed vajavad ravi erinevate spetsialistide poolt ja seda erinevates vanuseperioodided sünnist kuni täiskasvanuks saamiseni ning tihti ka kauem. Suulõhe diagnoos ei ole eluohtlik, kuid neil lastel on kahjustatud paljud olulised funktsioonid nagu: imemine, kõne, keskkõrva ventilatsioon, kuulmine, hingamine ning häirunud on ka näo- ja lõualuude süsteemi areng ning kasv. Need probleemid omakorda võivad põhjustada emotsionaalset stressi, psühholoogilisi probleeme ning võivad mõjutada lapse hakkama saamist koolis. Rehabilitatsioon on võimalik hea meeskonnatööga erinevate spetsialistide vahel ning heas koostöös lapse perekonnaga. Pikka aega kestev ravi on ühiskonnale ka kulukas.
Kuna mittesündroomsete suulõhede etioloogia on multifaktoriaalne, siis väga tihti on raske leida tekkepõhjust, ometi ennetustöö ja inimeste teadlikuse tõstmine võib vähendada lõhega sündinud laste arvu. Suulõhede riskifaktorite teadvustamine ja kaardistamine on esimene samm ennetustöös. Genotüübi ja fenotüübi uuringud võivad tuua uusi teadmisi lähiajal, aga selleks on vaja suuri mitmete keskuste koostöös toimuvaid uuringuid, mis leiaksid seoseid nii keskonnategurite kui ka geneetiliste riskifaktorite vahel.
Eestis puudub riiklik statistika suulõhedga laste sündivuse osas. Huule- ja/või suulaelõhede esmased lõikused tehakse kahes Eesti suurimas haiglas: SA Tartu Ülikooli Kliinikumis ja Põhja-Eesti Regionaalhaiglas. Juhul kui suulõhega lapse vanemad otsustavad pöörduda mujale (välisriiki), siis ei ole võimalik juhtu dokumenteerida.
Käesoleva doktoritöö eesmärgiks oli:
• Ülevaate saamine SA Tartu Üliooli Kliinikumis ravitud suulõhedest ajavahemikul 1910-2000.
• Huule- ja suulaelõhede teket põhjustavate epidemioloogiliste tegurite ja nende esinemise seaduspärasuste leidmine.
• Analüüsida kraniofatsiaalses morfogeneesis ja/või patogeneesis osalevate kandidaatgeenide võimalikku seost mittesündroomse CL/P ja CP Eesti ja Kirde-Euroopa (Eesti, Läti, leedu) uuringurühmas.
Valitud geenidega teostati ühenukleotiidse polümorfismi (SNP) case-control assotsiatsioonanalüüsid nii Eesti uuringurühmas kui ka Eesti, Läti ja Leedu ühendatud Kirde-Euroopa uuringurühmas eraldi CL/P ja CP fenotüübiga patsientidel.
Uurimistöö olulisemad tulemused võib kokku võtta järgmiselt:
• Leidsime suure suulaelõhede esinemissageduse (CL : CLP : CP - 1 : 2 : 2), mis on sarnane Soomes ja Rootsis tehtud uuringutega ja mille põhjused vajavad edaspidist uurimist.
• Antud uuring on esimene, kus me näitasime, et FGF1 geeni järjestuse variandid on seotud mittesündroomse CL/P geneetilise eelsoodumusega; ning leidsime kinnitust et TIMP2 ja WNT9B geenide järjestuse variandid on seotud CL/P geneetilise eelsoodumusega Kirde-Eesti populatsioonis.
• Antud uuringu käigus leidsime kinnitust, et teiste populatsioonide uuringutest leitud FOXE1 geenide järjestuse variandid on seotud CL/P geneetilse eelsoodumusega Kirde-Euroopa pupulatsioonis (Eesti, Läti, Leedu).
• Antud uuringus ei leidnud kinnitust kirjanduses erinevates populatsioonides kõige rohkem mainitud ja CL/Pga kandidaatgeenina seostatud IRF6 geenide järjestuse variantide seos CL/Pga Eesti populatsioonis. Antud leidu võib seletada geneetilise heterogeensusega.
• MSX1 ja MTHFR geenide järjestuse variandid on seotud mittesündroomse CL/P geneetilise eelsoodumusega Eesti populatsioonis.
• Leidsime tõendeid, et OFC3 lookus, kromosoomil 19q13 on tõenäoliselt seotud mittesündroomse CL/Pga.
• IRF6, COL2A1, COL11A2 and WNT3 geenide järjestuse variandid on seotud mittesündroomse CP geneetilise eelsoodumusega Kirde-Euroopa pupulatsioonis (Eesti, Läti, Leedu).
• FGF ja Wnt signaalrajad ning nendes osalevad geenid omavad olulist rolli nii CL/P kui ka CP etioloogias.
Mittesündroomse suulõhe etioloogia kätkeb endas palju erinevaid tegureid ning nende tegurite ja tegurite omavahelise koostoime uurimisega tegeletakse maailmas. Uuringute teostamise teeb raskeks huulelõhede multifaktoriaalne taust ja ka erinevate populatsioonide heterogeensus. Uuringud on näidanud erinevate kandidaatgeenide olulisust erinevates populatsioonides. Vajalik on erinevate regioonide detailne geneetiline kaardistamine haigusseoseliste variantide funktsionaalsete efektide kindlakstegemiseks rahvusvahelises koostöös erinevate uurimisrühmade ja biopankadega.