27. augustil 2020 kell 15.00 kaitseb Epp Kaleviste Biomeedikumis aadressil Ravila 19-1006 (või videosilla vahendusel) filosoofiadoktori kraadi (PhD (arstiteadus)) taotlemiseks esitatud väitekirja „Genetic variants revealing the role of STAT1/STAT3 signaling cytokines in immune protection and pathology“ („Geneetilised variatsioonid mõistmaks STAT1/STAT3 signaaliraja tsütokiinide rolli immuunkaitses ning -patoloogias“).
Juhendajad: rakulise immunoloogia juhtivteadur Kai Kisand (dr. med. (arstiteadus), TÜ bio- ja siirdemeditsiini instituut), molekulaarimmunoloogia professor Pärt Peterson (PhD (immunoloogia), TÜ bio- ja siirdemeditsiini instituut) ja epi- ja farmakogenoomika juhtivteadur Lili Milani (PhD, TÜ genoomika instituut).
Oponent: professor Tadej Avcin (PhD), Department of Allergology, Rheumatology and Clinical Immunology, University Medical Center Ljubljana and Medical Faculty, University of Ljubljana, Ljubljana, Sloveenia.
Kokkuvõte
Tsütokiinid on tähtsad molekulid rakkude omavahelises suhtlemises. Nende uurimine on aidanud leida tõhusaid ravivõimalusi erinevate autoimmuunhaiguste jaoks. Antud uurimistöö keskendub kahele pärilikule haigusele. Üks haigustest on põhjustatud patogeensest variandist geenis STAT1 ning teine geenis AIRE. Mõlema geenidefekti tulemusel tekkinud sündroomile on iseloomulik kroonilise kandidoosi esinemine koos erinevate tsütokiinide funktsioonihäiretega ning autoimmuunsus.
Antud STAT1 geeni patogeenne variant põhjustab kroonilist mukokutaanset kandidoosi. STAT1 on faktor, mis osaleb tsütokiinide rakusisestes signaaliülekanderadades. Uuritud STAT1 geeni variandid on erilised selle poolest, et vigaselt geenilt kodeeritud valk on tugevama funktsiooniga, kui normaalselt. Antud töö tulemused näitasid, et seetõttu on viirusevastaste tsütokiinide ehk interferoonide toime patsientide rakkudele võimendunud ning see võib olla põhjuseks, miks neil esineb rohkem autoimmuunseid haigusi. Lisaks on STAT1 patogeense variandiga rakkudes kahjustunud STAT3 faktori töö, mis on vajalik seeninfektsiooni vastaseks kaitseks.
Käesolevas doktoritöös uuriti interleukiin (IL)-27 geeni missenssvarianti, mis on seotud kaitsega 1. tüüpi diabeedi eest. Missenssvariandiga geenilt pärit IL-27 oli vähenenud aktiivsusega ning põhjustas madalamat STAT1 märklaudgeenide ekspressiooni võrreldes muutuseta variandiga.
AIRE geeni patogeensete variantide tagajärjel tekib autoimmuunse polüendokrinopaatia sündroom, mida iseloomustavad autoantikehad erinevate tsütokiinide vastu. IL-22 on STAT3 faktori kaudu toimiv tsütokiin, mis on oluline patogeenide vastases kaitses. Selles töös leiti, et autoantikehade põhjustatud IL-22 puudus võib põhjustada barjäärifunktsiooni häireid patsientide suu limaskestas.
Monogeensete haiguste unikaalsed tunnused võimaldavad uurida tsütokiinide mehhanisme inimese immuunsüsteemis.