22. mail 2020 kell 14.15 kaitseb Kadri Toome videosilla vahendusel filosoofiadoktori kraadi (PhD (arstiteadused)) taotlemiseks esitatud väitekirja „Homing peptides for targeting of brain diseases“ („Sihtmärk-peptiidide kasutamine ajuhaiguste ravis“).
Juhendajad:
nanomeditsiini professor Tambet Teesalu (PhD (arengubioloogia), TÜ bio- ja siirdemeditsiini instituut).
Oponent:
vanemteadur Cornelis F.M. Sier (PhD, Leideni Ülikool, Holland).
Kokkuvõte
Neuroloogilised haigused, eelkõige vananemisega seotud, on laialdaselt levinud. Kuna inimeste eluiga pikeneb ja ühiskond vananeb, siis vananemisega seotud kesknärvisüsteemi haiguste sagedus suureneb. Enimlevinud vananemisega seotud ajuhaigused on neurodegeneratiivsed haigused. Näiteks Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi ning lisaks ajukasvajad. Kõikide mainitud haiguste puhul puudub efektiivne ravi, mis suudaks patsiente terveks ravida või haiguse kulgu peatada. Ajukasvajad on väga kehva prognoosiga. Hoolimata ravist surevad agressiivsemate kasvajate korral patsiendid 1,5 aasta jooksul. Neurodegeneratiivsed haigused pole iseenesest letaalsed, kuid haiguse progresseeruv kulg muudab patsiendid kõrvalabist sõltuvaks, põhjustades n.ö. kaasaja epideemiat.
Neuroloogiliste haiguste ravi on keeruline. Kesknärvisüsteemi kaitsevad erinevad molekulaarsed mehhanismid, mille eesmärgiks on takistada patogeenide, toksiinide ja vererakkude sisenemist ajukoesse. Olulisimad nendest kaitsvatest mehhanismidest on hematoentsefaalne barjäär ehk vere-aju barjäär ning hematolikvoriaalne barjäär ehk vere-seljaaju barjäär. Vaid üksikud väga kindlate omadustega molekulid on võimelised kaitsvatest barjääridest läbi minema. Enamikele molekulidele, seal hulgas ka 99% ravimitest on need tõkked läbipääsmatud.
Et vananemisega seotud neuroloogiliste haiguste ravi efektiivsemaks muuta, oleks oluline alustuseks nende haiguste diagnoosimist parandada. Vaja oleks leida molekulaarsed markerid, mis võimaldaksid mainitud haigusi diagnoosida väga varajases staadiumis. Eelistatult juba enne kliiniliste sümptomite avaldumist. Varasemas staadiumis diagnoositud haiguse korral on väiksem hulk ajukudet kahjustunud ning põhirõhu saaks suunata haiguse ravile, mitte kaasuvate sümptomite leevendamisele. Järgmine oluline samm neuroloogiliste haiguste ravis on leida molekulid, mille abil saaks ravimeid transportida läbi kaitsva barjääri, et need jõuaksid haigusest haaratud koeni. Oluline strateegia, mis võiks parandada ajuhaiguste ravi, on nanotehnoloogia rakendamine neuroloogiliste haiguste ravimiseks. Vere-aju barjääri läbivad kullermolekulid on võimalik kinnitada nanoosakeste pinnale ning ravimid saaks panna nanoosakeste sisse. Sel viisil on võimalik ajukoesse transportida ka ravimeid, mis on rakukatsetes näidanud efektiivsust kasvajarakkude hävitamisel või neuronite kaitsmisel, kuid vereringesse süstituna ei suuda iseseisvalt läbida aju kaitsvaid tõkkeid.
Käesoleva prekliinilise töö eesmärgiks oli leida peptiidid, mis akumuleeruks ajus ning mida oleks võimalik kasutada kullermolekulidena erinevate neuroloogiliste haiguste ravi korral kontrastaine või ravimite transportimiseks. Et valida välja parimad kullermolekulid, töötasime välja väga täpse kvantitatiivse metoodika, mis võimaldab raku- ja loomkatsetes erinevaid kullerpeptiide omavahel võrrelda.