15. oktoobril 2019 kell 15.00 kaitseb Lidiia Zhytnik A. Linkbergi auditooriumis (Puusepa 8) filosoofiadoktori kraadi (PhD (arstiteadus)) taotlemiseks esitatud väitekirja „Inter- and intrafamilial diversity based on genotype and phenotype correlations of Osteogenesis Imperfecta“ („Genotüübi ja fenotüübi korrelatsioonidel põhinev Osteogenesis Imperfecta perekondade sisene ja vaheline varieeruvus“).
Juhendajad:
ortopeedia dotsent Katre Maasalu (dr. med. (arstiteadus), TÜ kliinilise meditsiini instituut)
patofüsioloogia professor Sulev Kõks (PhD (molekulaarne biomeditsiin), TÜ bio- ja siirdemeditsiini instituut)
ortopeedia professor Aare Märtson (dr. med. (arstiteadus), TÜ kliinilise meditsiini instituut)
Oponent:
abiprofessor Dimitra Micha (PhD), Department of Clinical Genetics, VU University Medical Center, Amsterdam, Holland
Kokkuvõte
Osteogenesis Imperfecta (OI) on haruldane geneetiline haigus, mis on tuntud ka kui “habraste luude haigus”. Patsientide fenotüübid varieeruvad kergest osteopeeniast kuni raskete või isegi letaalsete juhtudeni. Umbes 90% juhtumitest on haiguse peamiseks sihtmärgiks I tüüpi kollageen.
Käesoleva doktoritöö eesmärgiks oli tuvastada genotüüpide-fenotüüpide korrelatsioone OI perekondades perekonnasisese ja -vahelise varieeruvusega. Me uurisime OI patsientide kliinilisi tunnused ja kollageeni mutatsioonide spektrit. Analüüsisime de novokollageeni-OI juhtumid ja genotüübi-fenotüübi korrelatsioone Eesti, Ukraina ja Vietnami OI patsientidel. Lisaks viisime läbi mittekollageeni-OI patsientide geneetilise sõeluuringu harvaesineva OI vormi (tüüp V) tuvastamiseks. Lõppeesmärgi saavutamiseks analüüsisime perekondade siseseid ja perekondade vahelisi varieeruvusi kollageenimutatsioonidega OI perekondades.
Eestis tuvastasime 90%-l OI patsientidest I tüüpi kollageeni mutatsioonid. Enamus neist omasid kollageeni kvantitatiivse defekti. Ukraina OI patsientidest 64% kandsid I tüüpi kollageeni mutatsiooni ja nende hulgas oli kvalitatiivsete ja kvantitatiivsete kollageeni defektide arv peaaegu võrdne. Pooled tuvastatud OI mutatsioonidest olid varem kirjanduses kirjeldamata. Samuti ei olnud 57%-l patsientidel varasemat OI esinemist perekonnas teada ja haigus ilmnes de novo. Tuvastasime viis perekonda, kellel esineb tüüpi V OI, kuid esinesid varieeruvad fenotüübid, mis mitmel juhul sarnanesid klassikalise kollageen-OI fenotüüpidega. Perekondade sisene ja vaheline varieeruvus korreleerus kollageeni defekti tüübi ja geeniga. Kvalitatiivse kollageeni defektiga patsientidel oli suurem fenotüübiline varieeruvus võrreldes nendega, kellel esines kvantitatiivne kollageeni defekt.
Doktoritöö tulemused laiendavad arusaamist Osteogenesis Imperfecta geneetikast, etioloogiast, patogeneesist ja “haprade luude” fenotüübi seostest. Käesolev uuring aitab kaasa OI diagnoosimisele ja edasistele OI-uuringutele, mille eesmärk on parandada OI patsientide elukvaliteeti.