25. augustil kell 11.15 kaitseb Reet Link oma dissertatsiooni „Ligand binding, allosteric modulation and constitutive activity of melanocortin-4 receptors" („Melanokortiin-4 retseptorite ligandiga seostumine, allosteeriline modulatsioon ja konstitutiivne aktiivsus“) filosoofiadoktori (keemia) kraadi saamiseks.
Juhendajad:
Teadur Sergei Kopantšuk (PhD), TÜ keemia instuut
Prof. Ago Rinken (PhD), TÜ keemia instituut
Oponent:
Prof. Dr Janis Klovins (PhD), Läti Biomeditsiiniliste Uuringute Keskus, Läti
Kokkuvõte:
Biokeemilised analüüsid on sageli suunatud valkudega seotud reaktsioonide uurimisele, kuna neil on elutähtis roll organismide biokeemiliste protsesside reguleerimisel. Membraanivalgud, mida nimetatakse retseptoriteks, reguleerivad füsioloogilisi ja ainevahetusprotsesse, toimides rakuväliste signaalide vahendajatena. Spetsiifilised keemilised signaalid, mida nimetatakse ligandideks, võivad signaali ülekande algatada retseptoritega seostumisel. Imetajate suurim retseptoriperekond, G-valguga seotud retseptorid (GPCR-id), vahendab rakuvälist signaali enamasti rakusiseste G-valkude kaudu, mis aktiveerivad edasisi signaaliülekande radasid. Melanokortiin-4 (MC4) retseptorid on peamiselt kesknärvisüsteemis leiduvad GPCR-id, mis reguleerivad kehas mitmeid olulisi funktsioone, sealhulgas energia homeostaas, toitumine ja seksuaalsed funktsioonid. Seetõttu pakuvad need retseptorid ravimiarendusfirmadele suurt huvi. MC4 retseptorite poolt vahendatav signaaliülekanne rakku on keeruline dünaamiline protsess, mille kõiki iseärasusi senini veel täpselt ei mõisteta. Käesoleva doktoritöö üldiseks eesmärgiks oli saada lisateavet MC4 retseptorite signaaliülekande kohta, täpsemalt nende ligandi seostumise, allosteerilise modulatsiooni ja konstitutiivse aktiivsuse kohta. Töö üldise eesmärgi saavutamiseks püstitati mitu konkreetset ülesannet, mille hulka kuulus fluorestsentsil põhinevate ligandi seostumise ja funktsionaalse meetodite arendus MC4 retseptoritele; uute fluorestsentsligandide väljatöötamine ja iseloomustamine MC4 retseptorite jaoks; ning metalliioonide mõju iseloomistamine MC4 retseptorite signaaliülekandele. Ligandi seostumise ja MC4 retseptori aktivatsiooni uurimiseks kasutati selles töös fluorestsentsanisotroopial (FA) põhinevaid ligandi seostumise katseid ja Försteri resonantsi energiaülekandel (FRET) põhinevaid biosensori katseid. Saadud tulemuste alusel leiti, et ligandi seostumist MC4 retseptoritega moduleerivad allosteeriliselt endogeensed Zn2+ ja Cu2+ ioonid mikromolaarsetes kontsentratsioonides. Lisaks reguleerivad Zn2+ ja Cu2+ ioonid MC4 retseptorite konstatiivset aktiivsust, suurendades või vähendades selle aktiivsust vastavalt. Need füsioloogiliselt olulised metalliioonid võivad olla ka teiste GPCR-ide signaaliülekande tähtsad modulaatorid.
Kaitsmise link Microsoft Teamsis